Cellule indifférenciée pouvant donner naissance à n'importe quel type de
cellule spécialisée. Présentes à l'origine dans l'oeuf fécondé, leur potentiel
de différenciation s'amenuise au fur et à mesure que se développe l'embryon :
- jusqu'au 4ème jour les cellules sont indifférenciées, immortelles et
totipoentes : une seule d'entre elles permet d'aboutir à un individu
- Au stade blastocyste elles sont immortelles et pluripotentes : elles peuvent
se différencier en n'importe lequel des 200 types cellulaires
- Elles deviennent ensuite des "cellules souches embryonnaires adultes",
multipotentes : selon leur feuillet embryonnaire d'origine (mésoderme,
endoderme ou ectoderme) elles ne peuvent donner naissance qu'à un seul
organe, et donc aux types de cellules différenciés constituant cet organe.
- Elles deviennent enfin des "cellules souches adultes", unipotentes : elles
ne peuvent dès lors produire qu'un seul type cellulaire.
Les premières cellules souches ont été découvertes en 1878 dans le sang de
cordon ombilical humain.
La première culture de cellules souches embryonnaires de souris date de 1981
(1988 pour le hamster, 1995 pour les primates).
Des cellules souches adultes, multipotentes, existent encore dans certains
tissus adultes, dans la proportion d'une cellule souche pour 10000 cellules
(une pour 10 millions de cellules différenciées [04/2007]).
On les trouve dans la moelle osseuse, l'oreille interne, le sang périphérique,
la muqueuse nasale, le tissu nerveux, le sang du cordon ombilical.
On les trouverait aussi dans les testicules et les menstruations [05/2006].
Leur rôle dans le renouvelement des tissus ou la cicatrisation est vital : on
estime que le foie est remis à neuf tous les 10 jours, la peau changée tous les
mois. Dans la moelle osseuse, les cellules hématopoïétiques renouvellent chaque
jour l'ensemble de nos globules blancs et 1 % de nos globules rouges [04/2007].
La première greffe de cellules souches (greffe de moelle osseuse) a été
réalisée en 1958 pour lutter contre un cancer du sang.
Les cellules souches embryonnaires présentent l'avantage, contrairement aux
cellules souches adultes, de ne pas provoquer de rejet immunitaire lorsqu'elles
sont greffées à un patient ; elles ont par contre une fâcheuse tendance à
tumoriser en proliférant de manière anarchique. Pour éviter cela, il est
indispensable de les mettre en culture avec de l'acide rétinoïque, qui limite
et oriente leur progression.
A l'inverse, si l'on souhaite qu'une cellule souche adulte se diférencie en
neurone, il faut utiliser le facteur LIF (Leukemia Inhibitory Factor), contre-
indiqué avec les cellules ES puisqu'il stimule leur prolifération.
Des chercheurs de l'université de Princeton ont identifé 7 gènes cruciaux chez
la souris, qui expliqueraient l'immortalité des cellules souches embryonnaires.
Ils leur permettent de se diviser et de se renouveler indéfiniment, identiques
à elles-mêmes. Quand on les bloque, les cellules se différencient [06/2006].
Il existe 5000 gènes inconnus exprimés uniquement par les cellules souches
embryonnaires humaines (CSEh) et qui gouvernent le développement humain
[04/2007].
Un aspect unique des cellules souches réside dans leur capacité à préserver
intact leur patrimoine génétique.
Toute cellule qui se divise doit en effet répliquer son ADN, et pour cela
l'exposer à la machinerie génétique qui, malgré un taux d'erreur très faible,
altère tout de même peu à peu cet ADN et conduit à des mutations voire à des
cancers.
Or, on sait depuis longtemps que les cellules souches échappent à ce sort.
L'origine de cette protection vient d'être découverte : elle se base sur une
division asymétrique. Chaque division d'une cellule souche donne une nouvelle
cellule souche, qui emporte l'ADN non recopié (qui de ce fait est qualifié
d'immortel), et une cellule normale appelée à se différencier, et dotée d'un
ADN 100 % recopié.
Cette distribution défie les lois de la génétique selon lesquelles la
répartition de l'ADN est aléatoire. Certains scientifiques suggèrent que des
"protéines drapeau" seraient fixées sur le brin d'ADN immortel, afin qu'il soit
reconnu par la machinerie cellulaire et dirigé vers la bonne cellule [09/2006].
Cette capacité à préserver leur ADN en fait aussi de redoutables adversaires
quand elle deviennent cancéreuses : la tumeur cancéreuse du glioblastome semble
ainsi perpétuellement alimentée par une nurserie de cellules souches CD 133+.
Ces cellules souches cancéreuses, pourvues d'un système enzymatique qui répare
plus efficacement que chez les autres cellules l'ADN endommagé par les
rayonnements, sont de plus hyperactives, régénérant très rapidement la masse
tumorale traitée aux rayons X.
L'idée que les cellules souches tumorales sont à l'origine de certains cancers
a été émise par John Dick en 1996 après ses travaux sur la leucémie [12/2006].
Les cellules souches se divisent soit de façon symétrique, auquel cas elles se
multiplient à l'identique, soit de façon asymétrique, produisant alors des
cellules différenciées capables de régénérer les tissus. C'est la géométrie
de l'environnement et l'orientation résultante du fuseau mitotique qui
détermine si la division sera symétrique ou asymétrique [08/2007].
Deux équipes, une japonaise et une américaine, ont réussi à transformer des
fibroblastes de souris en cellules souches embryonnaires (CSE) en y intégrant
à l'aide de rétrovirus 4 gènes (choisi parmi 24 candidats) qui ont "rajeuni"
ces cellules adultes pour leur redonner la totipotence des CSE [12/2007].
Cette nouvelle technique a été nommée IPS (Inducted Pluripotent Stem cell, pour
"cellules souches pluripotentes induites" ou sPI). Elle vient d'être mise en
oeuvre pour soigner des souris atteintes de drépanocytose, auxquelles on a
injecté leurs propres cellules reprogrammées pour corriger la mutation puis
tranformées en cellules souches [01/2008].
Ce résultat prometteur avait toutefois ses limites : la modification génétique
introduite interdisait toute utilisation en thérapeutique humaine. Une équipe
de l'université de Madison a levé ce frein en n'exposant les cellules au
cocktail de protéines juste le temps de permettre leur transformation, ce qui
laisse envisager une alternative à l'usage d'embryons humains [05/2009].
Après 5 ans d'études concluantes sur des rats, les essais cliniques contre la
paralysie due à une atteinte de la moelle épinière ont été autorisés aux USA ;
ils seront réalisés à l'aide cellules souches GRNOPC1 progénitrices des
oligodendrocytes et issues de CSeh [10/2010].
Une thérapie à base de CSE contre le diabète de type 1 a été mise au point par
des chercheurs chinois et américain : elle consiste à isoler les lymphocytes
(responsables du diabète de type 1 en se retournant contre l'organisme) puis de
les mettre en présence de CSE dans une machine spécialement conçue. Au bout de
2 à 3 heures, les antigènes spécifiques présentés par les CSE vont moduler les
lymphocytes, qui sont réinjectés au patient, chez qui on observe alors une
augmentation de la synthèse endogène d'insuline - mais le diabète n'est pas
éradiqué pour autant [01/2012]...
L'équipe INSERM UMR 977 de Strasbourg est parvenue à produire in vitro une dent
à partir de cellules souches embryonnaires de souris.
En 2011, une équipe japonaise a pu créer un germe dentaire de la même manière,
avant de le réimplanter dans une mâchoire de souris : une dent entière a alors
repoussé en 35 jours [05/2012] !
Une équipe chinoise à fait pousser une dent humaine dans le rein d'une souris,
à partir de cellules prélevées dans l'urine humaine et tranformées en CSPi
(cellules souches pluripotentes induites) contrôlées pour se differencier en
cellules épithéliates précurseurs de l'émail et en cellules mésenchymateuses
à l'origine du reste de la structure de la dent (pulpe, cément, dentine) -
3 semaines de croissance dans un rein de souris ont suffit [08/2013].
La découverte de cellules souches vivantes et fonctionnelles dans un cadavre
datant de 17 jours (elles étaient entrées en quiescence face au manque de
nourriture disponible autour d'elles) laisse entrevoir de nouvelles possibilités,
à la fois pour extraire ces cellules souches mais aussi pour les cultiver et
les conserver [06/2012].
Des chercheurs japonais ont recréé in vitro des cupules optiques, des yeux à
l'état embryonnaire, à partir de cellules souches embryonnaires humaines.
L'absence d'influence extérieure pour parvenir à ce résultat laisse supposer
que les cellules possèdent les capacités intrinsèques pour former l'organe.
Ces cupules optiques sont dépourvues de cellules souches et pourraient donc
être implantées dans l'oeil sans risque de tumeur [06/2012].
Trois études indépendantes désignent toutes les cellules souches cancéreuses
(dont l'existence est jusque-là hypothétique et très controversée) d'être les
responsables initiales de la croissance tumorale, ainsi que de l'apparition des
métastases : la survie passée inaperçue de quelques cellules malignes pourrait
à elle seule entraîner la résurgence d'un cancer.
Identifiées dans des cancers de l'intestin, du cerveau et de la peau, il est
fort probable qu'on les retrouve dans tous les types de tumeurs. Elles sont
très semblables au cellules souches saines, ce qui rendra la mise au point d'un
traitement ciblé délicate [09/2012].
Des chercheurs canadiens de l'université de Toronto ont récolté des cellules
souches de personnes âgées de 75 ans et les ont plongé dans un milieu de
culture riche en facteurs de croissance (cytokines), parvenant ainsi à inverser
l'horlogerie cellulaire et à aboutir à des cellules cardiaques plus jeunes car
plus souples et plus actives. Le gène CDKN2A p16, impliqué dans le
vieillissement cellulaire, a subi une régulation lors de ce processus.
Injectées à des rats, elles entraînent un renforcement de la fonction cardiaque
avec une élasticité retrouvée, signe d'un rajeunissement [11/2012].
Une équipe belge est parvenue à produire une thyroïde fonctionnelle à partir de
cellules souches embryonnaires - c'est la première fois depuis la découverte de
ces cellules en 1981 que l'on parvient à reconstituer un organe entier.
Après avoir induit la différenciation des CSE en cellules thyroïdiennes, ils
ont découvert que l'addition de TSH (thyrotrophine, une hormone), provoquait
leur regroupement en structures arrondies similaires à celles de la thyroïde.
Greffées à des souris déficientes, ces thyroïdes leur ont permis de retrouver
un taux normal d'hormones thyroïdiennes [12/2012].
Des cellules souches embryonnaires ont permis de restaurer une portion d'artère
fémorale de babouin dont le revêtement interne avait été gravement lésé : le
dépôt d'angioblastes issus de CSE prélevées sur le même individu a permis de
réparer cette surface in vitro en 15 jours - reste à renouveler l'expérience
in vivo chez le singe, mais surtout chez l'homme [01/2013].
Mycobacterium leprae, le bacille de la lèpre, a perdu plus de 2 000 gènes au
cours de son évolution, dont ceux qui codaient pour la synthèse d'un flagelle :
le bacille est donc devenu incapable de se déplacer, ce qui ne l'empêche pas de
se répandre dans l'organisme qu'il infecte. En tentant de comprendre comment
cela était possible, des chercheurs écossais ont découvert que la bactérie
reprogrammait les cellules de Schwann (des cellules gliales) qu'elle infecte
en cellules souches ! Elle éteint ainsi les gènes de ces cellules, tout en
activant ceux spécifiques aux cellules souches embryonnaires. Ces cellules
souches infectées vont alors migrer dans les tissus (muscles, os, graisse...)
en dispersant son hôte ; elles produisent par ailleurs des chémokines qui
recrutent les macrophages alentours, lesquels vont se faire infecter avant de
circuler partout dans l'organisme [01/2013].
En se basant sur le principe de la stéréolithographie (impression 3D), des
chercheurs ont inventé le "bioprinting", qui consiste à imprimer des tissus
humains constitués de cellules souches vivantes (lesquelles remplace la résine
habituellement utilisée pour produire des objets tridimensionnels).
La difficulté résidait dans la fragilité des CSE humaines, qui survivent
difficilement au choc de la projection : avec le procédé à air comprimé mis au
point, 89 % des CSE sont vivantes 48 h après leur "impression", et restent
pluripotentes, donc capables d'étoffer le tissu vivant imprimé [02/2013].
Les cellules souches hématopoïétiques, en libre circulation dans le sang, ne se
contente pas de produire en permanence de nouvelles cellules sanguines : elles
peuvent aussi fabriquer à la demande des bataillons de leucocytes spécialisés !
Face à une infection, le facteur M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor)
est massivement libéré dans l'organisme, ce qui active le gène PU-1 dans les
cellules souches du sang, qui augmentent alors leur production de cellules
sanguines, avec une large proportion de macrophages [04/2013].
Une équipe américaine est parvenue à greffer des cellules souches nerveuses
dans l'hippocampe de souris, et à rendre leur ainsi la mémoire. Pour cela,
des cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) ont été cultivées in vitro
puis différenciées en cellules souches nerveuses [04/2013].
Des chercheurs américains sont parvenus à transformer des cellules de peau
directement en cellules souches neurales, sans passer par le stade CSPi : ils
les ont pour cela infectées avec un virus Sendai dans lequel ont été intégrés
les "facteurs de Yamanaka", des facteurs génétiques codant pour les facteurs de
transcription qui forcent une cellules adulte à se transformer en CSPi.
Ce procédé évite les risques liés aux CSPi, qui étant totalement indifférenciées
peuvent potentiellement se transformer en tout type cellulaire indésirable ;
quand au virus Sendai, il ne s'insère pas directement dans l'ADN cellulaire et
un simple chauffage à 37 °C suffit à l'inactiver [05/2013].
Des scientifiques américains ont réussi pour la première fois à créer des CSEh
(cellules souches embryonnaires humaines) par une technique de clonage, avec
des objectifs thérapeuthiques, notamment en médecine régénérative.
Ce clonage thérapeuthique repose sur le virus Sendai, qui a favorisé la fusion
cellulaire entre des ovocytes vidés de leur noyau et des cellules de peau.
Le développement embryonnaire a ensuite été initié avec un choc électrique,
puis de la caféine a été employée pour éviter la formation de cellules souches
instables ! L'équipe assure que le clonage humaine reste impossible avec cette
technique [05/2013]...
Des chercheurs autrichiens ayant mis en culture des cellules souches humaines
de cerveau ont eu la surprise de voir se former après quelques mois une
structure de la taille d'un petit pois, présentant de telles capacités
d'auto-organisation qu'elle rappelle étrangement un bourgeon de cerveau !
Il a fallu pour cela placer ces cellules dans un gel de soutien, puis dans un
bioréacteur apportant en permanence oxygène et nutriments ; mais faute de
vascularisation interne l'organoïde ne croît plus passé quelques mois.
Il a toutefois déjà servi de modèle pour l'étude de certaines pathologies
telles la microcéphalie, due à une différentiation prématurée des cellules en
neurones, entraînant une diminution du nombre total de cellules nerveuses et
l'arrêt précoce du cerveau [10/2013].
La question de la compatibilité immunologique des cellules souches commence à
se poser : d'après les calculs, des cellules souches provenant d'environ 150
personnes sélectionnées génétiquement pourraient convenir immunologiquement à
la majorité des futurs patients, d'où l'idée de Ian Wilmet (le "père" de la
brebis clonée Dolly) de constituer des banques de cellules iPS (haplobanques)
correspondant aux principaux "haplotypes" (les antigènes HLA) [11/2013].
La biologiste japonaise Haruko Obokata annonçait en janvier 2014 avoir mis au
point une méthode révolutionnaire pour transformer des cellules adultes en
cellules souches embryonnaires, en les trempant dans une solution légèrement
acide : elle avait dénommé ces cellules "Stap".
Mais aucune autre équipe n'étant parvenue à reproduire ces résultats, elle a
été contrainte de retirer ses 2 articles publiés dans Nature, et se voit
désormais soupçonnée de fraude [07/2014].
Des chercheurs américains sont parvenus à forcer des CSEh à se différencier en
cellules de la papille dermique, qui nourrissent les follicules pileux.
Transplantées dans l'épiderme de souris, ces cellules ont fait apparaître des
cheveux au bout de 14 jours.
Des essais sur l'homme devraient suivrent, avec l'espoir d'un traitement de la
calvitie [03/2015].
La maîtrise de l'usage des cellules souches a permis à un nouveau pan de la
biologie d'émerger : la fabrication in vitro (au sein d'un matrigel)
d'organoïdes minuscules mimant certaines des fonctions de l'organe réel.
Dernier exploit en date : le biologiste autrichien Jürgen Knoblich, de
l'académie des sciences de Vienne, a fait pousser en 20 à 30 jours des
mini-cerveaux de 4 mm, présentant jusqu'à 5 régions dont le cortex du cerveau
antérieur.
Des chercheurs de l'université de Yale (USA) ont prélevé des neurones sur des
patients autistes, avant de les faire régresser au stade de cellules souches
induites (iPS) puis de leur faire produire un organoïde cérébral, mini-cerveau
dans lequel ils ont détecté une production exagérée de neurones inhibiteurs
[02/2016].
Des chercheurs de l'université de Stanford (USA) ont injecté à 18 patients des
cocktails de cellules souches directement dans le cerveau, afin d'améliorer
leurs fonctions motrices après un AVC, avec des résultats concluants [07/2016].
Des chercheurs américains (Cincinnati Children's Hospital Medical Center) et
français (INSERM UMR 913) sont parvenus à produire un intestin foetal humain
fonctionnel, doté pour la première fois d'un système nerveux entérique (qui
contrôle l'absorption des nutriments et l'évacuation des déchets).
Ils ont pour cela cultivé des cellules souches pluripotentes humaines, qu'un
cocktail de molécules a forcé à se différencier en tissu intestinal, avant d'y
incorporer des cellules nerveuses entériques, elles-mêmes issues de la
différenciation dirigée de cellules de la crête neurale : cette culture commune
a produit des organoïdes intestinaux complexes et fonctionnels, similaires à
des intestins foetaux.
Ces organoïdes ont ensuite été greffés sur des souris dépourvues de système
immunitaire : ils ont prouvé leur capacité à absorber les nutriments et évacuer
les déchets, et ont montré une activité musculaire péristaltique.
Finalement, les chercheurs ont montré qu'une mutation du gène PHOX2B était bien
à l'origine de la maladie de Hirschsprung, dans laquelle l'intestin est dépourvu
de système nerveux [11/2016].
Des chercheurs du Children Hospital Medical Center de Cincinnati (USA) ont
produit un tissu intestinal de 3 cm à partir de cellules souches IPS humaines :
il est composé d'une paroi de cellules intestinales associée à un système
nerveux contrôlant les contractions musculaires de la digestion, cultivés
séparément puis assemblés sur un gel. L'organoïde intestinal obtenu a été
greffé sur une souris, où il est devenu mature et a commencé à se contracter
[01/2017].
Le tigledusib possède la propriété de stimuler la croissance des cellules
souches : des chercheurs britanniques ont comblé des dents cariées de rongeurs
avec des épongés en collagène imbibées de tigledusib, qui a stimulé la
croissance des cellules souches de la pulpe dentaire et rebouché l'orifice.
Cette technique pourrait offrir une alternative aux plombages [03/2017].
Des chercheurs de l'université de Tel-Aviv (Israël) sont parvenus à imprimer, à
partir de cellules d'un patient, le premier coeur humain vascularisé, même s'il
ne bat pas encore et ne mesure que 2 cm de long [06/2019].
Les opérations de reconstruction faciale requièrent une matière première aux
nombreuses exigences : de l'os, naturel ou synthétique.
Si les prélèvements sur les os longs ou la hanche sont les plus courants, ils
ne sont pas exactement de la même nature que ceux de la face, d'où des problèmes
de rejet.
Les cellules souches de la pulpe dentaire ont la même origine que celle de la
plupart des os de la face, et sont donc des candidates idéales pour faire
pousser ces os, d'autant qu'elles possèdent une grande capacité à faire pousser
des vaisseaux sanguins dans l'os, la vascularisation de l'os réduisant le
risque de rejet. Des résultats prometteurs mais encore au stade du laboratoire,
notamment à l'université Paris-Descartes et à l'hôpital Bretonneau à Paris
[09/2019].
Des chercheurs de l'université d'Osaka (Japon) ont pour la première fois réussi
à régénérer la cornée d'une patiente à partir de cellules souches pluripotentes
induites (iPS ou CSPi) à partir d'échantillons de peau [10/2019].
Des chercheurs de l'université de San Diego (Californie, USA) ont cultivé
pendant 6 mois des organoïdes de cerveaux humains de la taille d'un petit pois,
qui ont développé un réseau neuronal actif présentant des niveaux d'activité
électrique élevés et des oscillations synchronisées similaires à celles des
bébés prématurés [10/2019] !
Des chercheurs néérlandais ont produit des organoïdes mimant les glandes à
venin des serpents, permettant de les cultiver et conserver indéfiniment, avec
tout un panel d'espèces [03/2020].
Les expériences montrent que les cellules souches (CSE comme iPS) sont
intrinsèquement inaptes à coloniser correctement une autre espèce, laissant peu
d'espoir de voir aboutir un jour des xénogreffes basées sur la création de
chimères animales dotées de cellules humaines compatibles avec le receveur,
même si deux équipes américaines ont annoncé ces deux dernières années être
parvenues à introduire des cellules humaines dans des embryons de porc et de
mouton [03/2020].
Des chercheurs néérlandais ont produit des organoïdes de glande lacrymale
capables de produire un liquide semblable à nos larmes ; ils permettront
d'étudier les maladies liées à la sécheresse oculaire [05/2021].
Deux laboratoires australien et américain sont parvenus à produire à partir de
cellules souches pluripotentes induites (CSPi ou iPS) des embryons humains au
stade blastocyste, nommés blastoïdes. Pour parvenir à cet exploit, il fallait
que les cellules de départ rassemblent le plus possible de cellules souches
"naïves", possédant la capacité de générer toutes les lignées cellulaires
présentes lors du blastocyste (entre le 5ème et 7ème jour). Ces cellules
naïves ont été programmées à partir de deux lignées différentes : des cellules
souches embryonnaires (CSE) d'une part, et des CSPi d'autre part, aboutissant
aux mêmes résultats, démontrant que les CSPi peuvent remplacer les CSE.
Les blastoïdes obtenus ont pu être cultivés pendant 7 à 10 jours, imitant la
taille et la forme d'un blastocyste sans pour autant en être, et encore moins
pouvoir devenir un foetus. L'objectif est en effet de pouvoir mieux étudier le
développement de l'embryon humain, avec des modèles plus proches que les
modèles animaux. Ils permettront d'améliorer le taux de réussite des FIV,
d'étudier l'origine de certaines maladies, la toxicité de certains facteurs.
Pourtant, l'Institut Weizmann (Israël) est parvenu à cultiver des embryons de
souris jusqu'à 10 jours en adaptant les taux d'oxygène et de glucose à chaque
étape du processus, permettant de faire apparaître les organes majeurs et les
membres inférieurs - la durée de gestation de la souris étant de 20 jours
[05/2021].
Grâce à un système d'utérus artificiel développé en 2021, une équipe israëlienne
est parvenue à faire se développer un embryon artificiel de souris jusqu'au
début de l'organogénèse (une première), cela à partir de cellules souches
[09/2022].
* Anglais : embryonic stem cell, ES cell, iPS.
|